Las pruebas del poder potencial de los cannabinoides para mejorar la relación entre las bacterias intestinales y la salud digestiva siguen aumentando.
Escrito por el Dr. Adam Abodeely MD, MBA, FACS, FASCRS.

Hace diez años, pocos pacientes les preguntaban a sus médicos sobre qué bacterias podían mejorar su salud gastrointestinal. Estos son tiempos agitados para cualquiera que esté interesado en cómo los microorganismos de nuestro intestino pueden afectar nuestra resistencia a las enfermedades, y como cirujano doblemente certificado, especializado en dolencias gastrointestinales, he prestado atención al gran caudal de las nuevas investigaciones sobre la relación entre el microbioma humano y el sistema digestivo. Desde que entré en la práctica privada en el 2010, he tratado a decenas de miles de pacientes con condiciones que afectan al sistema gastrointestinal, y he aprovechado cada oportunidad para aprender lo que puedo sobre cómo el microbiota intestinal puede ayudar a las personas a superar las disfunciones que los traen a mi consulta.

Esta investigación también me importa como alguien involucrado en el cannabis medicinal. Desde 2015, he sido miembro de la Sociedad de Clínicos del Cannabis y de la Academia Americana de Medicina Cannabinoide, y actualmente sirvo como presidente del Comité de Revisión de Dispensarios de la Asociación de Especialistas en Cannabis, aplicando los esfuerzos para garantizar que los dispensarios operen de forma segura y responsables, y mantengan las mejores prácticas a la hora de educar a sus clientes. Me he esforzado por estar informado, no sólo porque la terapia con cannabis puede ser una poderosa herramienta en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, las náuseas, el cáncer colorrectal, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, sino también porque los resultados y las opiniones de los pacientes han sido esenciales para crear la línea de productos de cannabis que he desarrollado por mi cuenta.

Una nueva y emocionante frontera en el campo de la gastroenterología consiste en averiguar cómo los cannabinoides interactúan con las bacterias naturales del intestino, partiendo de algunos conocimientos ya sustanciales sobre el papel que desempeña el sistema endocannabinoide humano en la digestión.

Como muchos saben, este papel es importante. Los receptores CB1, por ejemplo, se expresan prolíficamente por los nervios entéricos de los intestinos, que son responsables de la motilidad y la producción de enzimas. Las células inmunitarias del tracto digestivo, que constituyen nuestras primeras defensas contra la entrada de microbios que entran en el cuerpo, expresan una gran cantidad de receptores CB2. Las células del estómago y el tejido intestinal también expresan receptores GPR 55, canal de cationes, potenciales receptores transitorios subfamilia V (TRPV) y receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). En conjunto, estos ayudan al colon a mantener una barrera saludable contra los patógenos, alterando el ácido gástrico y alterando las secreciones gástricas e intestinales, regulando el apetito y vigilando el crecimiento de posibles cánceres.

Hay muchas pruebas de que los cannabinoides de origen vegetal pueden restaurar la membrana epitelial y ayudarla a recuperarse del estrés o la inflamación. Los ratones con colitis, por ejemplo, mostraron una mejora de los signos de lesión del colon -incluyendo la reducción del edema en el tejido de la mucosa, y regeneración de las glándulas digestivas- tras ser tratados con CBD [1]. También se ha demostrado que el CBD aumenta la expresión del ARNm de la zona ocludens-1 en el tejido intestinal permeable, regulando a la baja enzimas como el óxido nítrico sintasa (iNOS), e inhibe la liberación de citoquinas y especies reactivas de oxígeno asociadas a la inflamación [2].

Dada la riqueza de estas interacciones, el cannabis tiene un enorme potencial para tratar
el síndrome del intestino irritable (SII), un trastorno que afecta aproximadamente al 9-23% de los adultos en todo el mundo. [3]. Síntomas como el dolor abdominal, la diarrea, la hinchazón y la alteración de los hábitos de baño pueden ser provocados por el estrés o una comida, pero incluso si aparecen sin un desencadenante visible, el sistema endocannabinoide puede desempeñar un papel al gestionarlos: Los receptores CB1, por ejemplo, han demostrado que inhiben las contracciones musculares en el intestino, mientras que los receptores CB2 expresados por células inmunitarias pueden ayudar a reducir la cantidad de inflamación en el revestimiento intestinal. Además de numerosas encuestas a pacientes, datos preclínicos y datos anecdóticos, un estudio aleatorio en el que se analizaron 52 pacientes con SII y se descubrió que los sujetos que recibieron terapia con cannabinoides tenían un número sustancialmente menor de contracciones colónicas durante los estados de ayuno, e informaron de una significativa reducción de las contracciones y la motilidad intestinal, en comparación con los que recibieron un placebo [4].

El cannabis también le puede ofrecer una gran esperanza a las personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), una enfermedad provocada por una respuesta inmunitaria anormal en nuestro tracto gastrointestinal. En etapas avanzadas, puede convertirse en la enfermedad de Crohn, que se caracteriza por altos niveles de inflamación en el revestimiento intestinal. Al activar los receptores CB2, que pueden frenar la liberación de citoquinas inflamatorias, los cannabinoides pueden ayudar a reducir la inflamación a un nivel más apropiado («homeostático»), y en mi práctica clínica, la mayoría de mis pacientes con EII que introducen el cannabis en sus planes de tratamiento informan de un alivio significativo del dolor abdominal y la diarrea, y muestran mejoras en la calidad de vida en general. Esto está correlacionado con otras encuestas publicadas, datos anecdóticos y algunos estudios preclínicos más pequeños: los modelos animales, por ejemplo, han mostrado una disminución de los síntomas de la EII con la introducción de cannabinoides de origen vegetal como el THC, el CBD y el CBG, o con análogos de cannabinoides sintéticos como el O-1602 y WIN-55.212-2 [5].

Lo más dramático de todo ha sido el impacto del cannabis en la vida de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR), que es el más importante y que es la causa de 50.000 muertes al año [6]. Parte de esto se debe al tratamiento del dolor inducido por el cáncer o la quimioterapia: al unirse a los receptores de una célula nerviosa que transmite una señal de dolor, los neuromoduladores endocannabinoides, como la anandamida (AEA) o el 2-araquidonoil glicerol (2-AG) tienen el poder de amortiguar esa señal inhibiendo la liberación de neurotransmisores como la histamina, la bradiquinina, el GABA o la serotonina. En apoyo de esta vía, se ha demostrado que el Fito cannabinoide CBD reduce la expresión de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), una enzima que normalmente descompone el endocannabinoide AEA, activando así un mecanismo de retroalimentación negativa para frenar la señal de dolor [7].

El cannabis también tiene un papel bien establecido en la reducción de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia, que son citados por el 40%-90% de los pacientes sometidos a este tipo de tratamiento, incluidos los que ya utilizan medicamentos contra las náuseas o antieméticos. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto la eficacia de los tratamientos con cannabis en este ámbito, especialmente entre los pacientes que no toleran los medicamentos orales debido a las náuseas, y que buscan el cannabis en su forma inhalada. Esto ofrece una solución potencial a un problema importante: un estudio de 2015 descubrió que un tercio de los pacientes con cáncer que recibieron una combinación de antagonistas de la 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) y corticosteroides, no pudieron superar las náuseas y los vómitos, a pesar del uso de una profilaxis [8]. En 2017, en reconocimiento de la ayuda que el cannabis podría aportar, la Academia Nacional de Medicina, Ciencia e Ingeniería hizo la conclusión de que, «existen pruebas concluyentes de que los cannabinoides orales son antieméticos eficaces en el tratamiento contra las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia [9]».

Además, el sistema endocannabinoide ha indicado cierta capacidad para identificar y destruir células tumorales gastrointestinales, reducir el flujo sanguíneo a los tumores e inhibir la capacidad de estos de migrar y extenderse. Por un lado, cabe recordar que la terapia con cannabinoides para el CCR es extremadamente compleja, y que hay que tener precaución a la hora de recomendar el cannabis para tratarlo, ya que ciertos receptores cannabinoides, cuando se activan, pueden, de hecho, promover el crecimiento y la progresión. Por otro lado, la activación del receptor CB2 se ha relacionado directamente con la la supresión de tumores, y hay muchas pruebas de que la activación del CB2 está implicada en ayudar a nuestro sistema inmunitario a detectar ciertas células tumorales antes de que se conviertan en tumores malignos [10]. También cabe mencionar que muchos de los agentes farmacéuticos convencionales utilizados para tratar la EII suelen estar asociados a importantes efectos secundarios y toxicidad; tienen el poder de hacer a los pacientes más susceptibles a otras infecciones oportunistas e incluso al cáncer. Además, al usar cannabis en lugar de los medicamentos opiáceos para el tratamiento del dolor, los pacientes pueden evitar efectos secundarios desagradables, como estreñimiento, fatiga, somnolencia y sedación, así como riesgos graves de adicción y dependencia, todo lo cual, a su vez, puede afectar a los seres queridos que cuidan a una persona con CCR.

Una y otra vez, los investigadores han descubierto que existe una relación directa entre el sistema endocannabinoide y la respuesta de nuestro sistema inmunitario a las enfermedades gastrointestinales, y el trabajo realizado por las bacterias es crucial para esta relación. Por supuesto, el microbioma también es crucial para el correcto funcionamiento de muchos otros grupos de órganos. Los pacientes con encefalopatía hepática, por ejemplo, mostraron una mejora significativa después de ser tratados con antibióticos orales, en un estudio durante la década de 1990 que abrió el debate sobre la existencia de un eje intestino-cerebro o Gut brain axis (GBA). Otras investigaciones más recientes han descubierto que ciertas bacterias intestinales pueden ayudar a las personas a resistir los síntomas de ansiedad y depresión; también hay algunas pruebas que relacionan los desequilibrios de las bacterias intestinales con algunas de las consecuencias más graves del autismo [11].

Al mismo tiempo, la alteración de la GBA se ha asociado estrechamente con cambios en
la motilidad y la fuerza intestinal. En algunos casos, esto puede comenzar con el uso de antibióticos, lo que lleva a un sobrecrecimiento bacteriano, y a la aparición de un SII post infeccioso. He visto esto muchas veces en mi práctica: a alguien con una infección se le prescriben antibióticos, lo que lleva a un severo ajuste de su flora intestinal. En última instancia, los antibióticos pueden empeorar la inflamación, de manera que, pronto, los esteroides como la prednisona se lanzan a la mezcla, lo cual conduce a una disfunción inmunológica aún peor. Otra consecuencia de un microbioma maltratado es el «síndrome del intestino permeable», un término utilizado para describir los cambios en la proporción de bacterias intestinales que llevan a la inflamación, afectando a la permeabilidad de las paredes intestinales. Cuando esa proporción es incorrecta, algunos microorganismos pueden formar una colonia que penetra en el revestimiento de la mucosa del colon.

Este proceso puede conducir además a la aparición de CCR. Cabe destacar que alrededor del 80% de los casos de CCR son esporádicos, lo que significa que el paciente no tiene antecedentes familiares de la enfermedad. Factores como la dieta o el consumo de alcohol pueden afectar y ponernos en riesgo, pero lo que estamos empezando a aprender es que la inflamación asociada con la enfermedad suele ser una respuesta directa a los desequilibrios de las bacterias intestinales. En respuesta a otros cambios en el microambiente genético e inmunológico del intestino, las células tumorales en un epitelio, por lo demás normal, pueden empezar a extenderse y proliferar, formando un pólipo que sobresale del interior del colon, y a veces se convierte en maligno [12]. Microbios como E. Coli pueden aumentar la frecuencia de las mutaciones, mientras que Enterococcus faecalis puede estimular la liberación de altos niveles de especies reactivas de oxígeno, un mediador de la inflamación, que también puede dañar el ADN [13] [14] [15]. En las primeras etapas, no es nada raro que este proceso se manifieste en la EII, por lo que las directrices de la Sociedad Americana del Cáncer recomiendan colonoscopias de cribado cada 1-2 años para los pacientes con estas enfermedades.

También es la razón por la que la terapia con cannabis puede ser apropiada. Hay una gran cantidad de pruebas de que el sistema endocannabinoide puede ayudar a controlar la inflamación, mantener las membranas endoteliales, mejorar la regeneración celular y bloquear las especies reactivas del oxígeno, que promueven el crecimiento de ciertos tumores. Al activar los receptores CB1 en el intestino, se ha demostrado que el CBD puede ejercer efectos anti proliferativos en las células del carcinoma colorrectal, y varios estudios han indicado que los cannabinoides pueden impedir el crecimiento y la migración de los tumores malignos epiteliales tanto en los receptores CB1 y CB2 [16].

Además, el cannabis puede jugar un papel en la alteración del microbiota intestinal para estimular la pérdida de peso, lo que puede ayudar a los pacientes obesos a reducir su riesgo de CCR. Esto se confirmó en un estudio de 2015, en el que ratones adultos magros y obesos fueron tratados diariamente con pequeñas dosis de THC durante un periodo de cuatro semanas. Los autores descubrieron que el THC reducía el aumento de peso, la ganancia de masa grasa y la ingesta de energía en los ratones obesos, además de un aumento de la proporción de las bacterias Firmicutes a Bacteroidetes, que se ha correlacionado con la progresión del cáncer colorrectal [17]. Aunque no está claro si estos cambios en el microbiota intestinal causaron la pérdida de peso asociada con el THC, o viceversa, estos hallazgos son extremadamente interesantes.

Hace más de tres mil años, el cannabis se mencionaba en el Atharva Veda, una colección de textos religiosos y éticos, escritos en sánscrito, que siguen siendo una fuente primaria de información sobre las costumbres, creencias y avances científicos de la antigua India [18]. La planta se recomendaba como sedante y espasmolítico y, con un uso moderado, se decía que favorecía una digestión sana. Y, en la era moderna, el consumo moderado de cannabis sigue realizándose en la terapia ayurvédica, basado en su capacidad para estimular el sistema nervioso y resolver la disfunción intestinal. En cierto sentido, la medicina occidental se está poniendo al día con estos conocimientos, ya que se siguen acumulando pruebas del poder potencial del cannabis, de que los cannabinoides pueden mejorar la señalización que existe entre las bacterias intestinales y el sistema endocrino humano. Las bacterias intestinales y los sistemas endocrino, linfático y nervioso humanos. Ser testigo de estos avances, y ver cómo pueden ayudar a mis pacientes, ha hecho que sea profundamente gratificante ser un cirujano gastrointestinal y especialista en terapia cannabinoide en la actualidad.

Referencias

1. Romano, B.; Borrelli, F.; Fasolino I.; Capasso, R.; Piscitelli, F.; Cascio M.G.; Pertwee R.G.; Coppola, D.; Vassallo, L.; Orlando, P.; Di Marzo, V.; Izzo1, A.A. The cannabinoid TRPA1 agonist cannabichromene inhibits nitric oxide production in macrophages and ameliorates murine colitis. Br J Pharmacol. [Online] 2013, 169(1), 213–229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3632250 (accessed Feb 3, 2019).

2. Alhamoruni, A.; Lee, A.C.; Wright, K.L.; Larvin, M.; O’Sullivan, S.E. Pharmacological effects of cannabinoids on the Caco-2 cell culture model of intestinal permeability. J Pharmacol Exp Ther. [Online] 2010, 335(1), 92-102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20592049 (accessed Feb 3, 2019).

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4. Esfandyari, T.; Camilleri, M.; Busciglio, I. Effects of a cannabinoid receptor agonist on colonic motor and sensory functions in humans: a randomized, placebo-controlled study. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. [Online] 2007, 293, G137–G145 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17395895 (accessed Feb 3, 2019).

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18. Thomas R.; Griffith, H. The Hymns of the Atharvaveda, Volume 1; E. J. Lazarus & Co.: Benares, 1895; p 46.

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