Una nueva investigación sobre el sistema endocannabinoide puede ayudarnos a superar la epidemia de obesidad
Por: Dr. Adam Abodeely MD, MBA, FACS, FASCRS

Es difícil saber qué hacer con la relación entre el cannabis y el metabolismo. Por un lado, está bien establecido que los cannabinoides de origen vegetal pueden darnos hambre o dormirnos, y la cultura popular ha hecho mucho para preservar su vínculo con los estereotipos de holgazanes que se atiborran de comida chatarra, mientras permanecen encerrados en el sofá. Por otro lado, descubrí que los consumidores de cannabis a menudo son muy activos y tienen un índice de masa corporal (IMC) bajo, y hay poca evidencia empírica de que el cannabis conduzca directamente a la obesidad. De hecho, hay muchas razones para creer que es todo lo contrario: un estudio de 2010 comparó los incidentes de diabetes y el consumo de cannabis en el Reino Unido y descubrió que los diagnósticos de diabetes informados habían aumentado entre 2003 y 2006, al mismo tiempo que el cannabis el uso en Inglaterra había disminuido. En los Estados Unidos, en los estados donde el cannabis medicinal todavía está restringido, la diabetes sigue siendo un problema de salud creciente. A nivel nacional, la enfermedad afectó a 30,3 millones de estadounidenses, casi una décima parte de la población, en 2015.

Como defensor del cannabis medicinal, siento una responsabilidad especial de explicar esta paradoja. Pero, francamente, debería ser importante para cualquiera que se preocupe por la prevalencia de los trastornos metabólicos en los Estados Unidos. Según los Centros para el Control de Enfermedades (CDC), la obesidad afecta aproximadamente a 93,3 millones de adultos cada año y está directamente relacionada con las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer. En mi experiencia como cirujano certificado por la doble junta, especializado en dolencias gastrointestinales, he visto cuánto los problemas metabólicos pueden afectar la calidad de vida de las personas, reducir su resistencia a las enfermedades y provocar una muerte prematura. Los pacientes obesos tardan más en operarse, son más difíciles de anestesiar y están más expuestos a complicaciones posoperatorias, como infecciones de heridas, complicaciones pulmonares, coágulos de sangre, embolias pulmonares y muerte. Todo esto se traslada a una mayor carga para el sistema de atención médica del país: un estudio, publicado en 2009, vinculó la obesidad con $147 mil millones en gastos anuales de atención médica.

Mientras los trastornos metabólicos representen una crisis nacional significativa, vale la pena preguntarse si el cannabis podría ofrecernos una salida y cómo podría hacerlo. Pero no todas las teorías contemporáneas sobre el cannabis y el metabolismo son convincentes: algunos investigadores, por ejemplo, han propuesto que comer en exceso podría competir con el cannabis en las vías de recompensa del cerebro, o que los efectos sedantes del cannabis pueden hacer que las personas duerman más que coman. [1] Otros han notado una correlación entre el consumo de cannabis y niveles más altos de actividad física, así como una disminución del consumo de alcohol, los cuales son vectores clave en la obesidad. Esta es una teoría algo más persuasiva, pero no parece tener en cuenta el vínculo claro entre el aumento del apetito y el aumento de la ingesta calórica asociada con el consumo de cannabis.[2] Si vamos a explicar cómo los cannabinoides pueden hacernos comer más, sin necesariamente hacernos engordar, probablemente tengamos que ver el papel que juega el sistema endocannabinoide humano en la regulación de la forma en que procesamos los alimentos y los convertimos en energía.

Afortunadamente, ya se han realizado muchas investigaciones en esta área. Un estudio de 2006 encontró que estimular el receptor cannabinoide CB1 estimuló una mayor acumulación de gotas de lípidos en las células grasas llamadas adipocitos y disminuyó la expresión de adiponectina, una proteína involucrada en la descomposición de las grasas.[3] Dos estudios, de 2005 y 2009, encontraron que el modulador endocannabinoide anandamida (AEA) aceleró el proceso por el cual los adipocitos se desarrollan y expanden.[4][5] Otro estudio, de 2003, encontró que el agonista del receptor CB1 WIN-55,212 podría aumentar la velocidad a la que los ratones sintetizaban células grasas, mientras que otro estudio, de 2008, encontró que la activación de los receptores CB1 aumentaba la velocidad a la que se secretaban y proliferaban los adipocitos. [6][7] Estos procesos orientados al almacenamiento son ayudados por la capacidad de AEA para aumentar la absorción de glucosa en las células, un proceso mediado por los receptores CB1, según un estudio de 2013.[8] Otro estudio, de 2008, indicó que los receptores CB1 desactivados expresados por los adipocitos blancos ralentizaban la actividad de las mitocondrias, los orgánulos celulares responsables de convertir la glucosa en energía.[9]

Nada de esto sugiere que exista una correlación directa entre la actividad endocannabinoide y el almacenamiento de energía en forma de grasa. Para empezar, si bien hay alguna evidencia de que el THC reduce la tasa de descomposición de las grasas dentro de los órganos viscerales y debajo de la piel de los ratones, se han observado algunas variaciones en las partes del cuerpo donde se vio afectado el metabolismo de las grasas, en ratones cuyo gen del receptor CB1 fue borrado artificialmente.[10][11] Además, un estudio de 2013 encontró que la AEA puede atenuar la síntesis de grasa cuando se convierte en un compuesto llamado etanolamida de prostaglandina F2a (PGF2aEA).[12] Además, hay algunos signos de que la expresión del receptor CB1 está directamente regulada por el receptor d activado por el proliferador de peroxisomas del receptor endocannabinoide (PPARd), lo que da como resultado un mecanismo de «freno» en la acumulación de adipocitos.[13]

Puedes ver más de estas contradicciones en la forma en que el sistema endocannabinoide participa en la digestión y el hambre. Por ejemplo: los estudios de 2011 y 2013 han indicado que el sabor de los ácidos grasos insaturados de cadena larga estimula el apetito en parte al aumentar la abundancia de moduladores de endocannabinoides en el intestino.[14][15] Al mismo tiempo, al activar los mensajeros endocannabinoides en el intestino delgado, el quimo que contiene grasa parece provocar la formación de mediadores lipídicos que promueven la saciedad, según estudios de 2003 y 2008.[16]

El apetito del mundo desarrollado por alimentos convenientes y baratos ha arrojado una llave adicional a estos mecanismos. Podemos ver esto en la forma en que los cannabinoides pueden acelerar el proceso por el cual el azúcar, un ingrediente abundante en la dieta occidental, se convierte en grasa. Pero otro factor problemático son los altos niveles de ácidos grasos omega-6 de estos alimentos, que, además de aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca y otras disfunciones inflamatorias o circulatorias, se ha demostrado que se descomponen en anandamida y 2-araquidonoilglicerol ( 2-AG). Estos moduladores endocannabinoides, a su vez, se unen a los receptores CB1 en el cerebro, mediando aún más la absorción y el almacenamiento de energía en el tejido graso, al mismo tiempo que estimulan el apetito.

Durante un breve período de tiempo, los médicos creyeron que habían encontrado una solución simple a este complicado problema: todo lo que tenían que hacer era encontrar, o desarrollar, un compuesto que tuviera una alta afinidad por los receptores CB1 y, por lo tanto, pudiera bloquear su activado por AEA o 2-AG.

En la superficie de las cosas, esta estrategia tenía mucho sentido. La pérdida de peso se relacionó con un bloqueo de los receptores CB1 en ratones obesos, por ejemplo, mientras que la pérdida total de receptores CB1 en los adipocitos de ratones mejoró el perfil metabólico y la densidad mitocondrial de sus células grasas. Claramente, había una relación directa entre la pérdida de esos receptores CB1 y el metabolismo de las grasas, y el rimonabant, un antagonista de los receptores CB1, se mostró prometedor como ayuda para perder peso. En un estudio, los sujetos humanos tratados con rimonabant perdieron peso a un ritmo de cuatro a seis kilogramos, durante un período de seis a doce meses, en comparación con los sujetos que recibieron un placebo. Estos resultados se observaron junto con mejoras en los síntomas de la diabetes, incluida la sensibilidad a la insulina, y reducciones en la proliferación de células grasas.[17] Como resultado, el rimonabant se aplicó brevemente en Europa como tratamiento para la obesidad. Sin embargo, las desventajas fueron considerables: con el tiempo, el medicamento también se asoció con efectos psiquiátricos graves, como ansiedad y depresión, y debido a estas preocupaciones, solo estuvo disponible comercialmente durante unos años antes de retirarse del mercado.

Mientras tanto, todavía hay cierto interés en los antagonistas de los receptores CB1 que no pueden traspasar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, solo funcionan de forma periférica. Los resultados han sido mixtos: en 2010, los investigadores desarrollaron un antagonista de CB1 llamado AM6545, que no tenía ninguno de los efectos emocionales o conductuales mediados por rimonabant y que reducía los niveles de grasa corporal en ratones obesos. El compuesto también pareció mejorar la tolerancia a la glucosa, redujo los niveles de insulina en la sangre y aumentó la proliferación de adiponectina, pero aún no está claro dónde tuvo lugar realmente su impacto en el metabolismo. En la actualidad, el candidato más fuerte para estas reacciones se encuentra dentro del hígado, que es responsable de la descomposición de la glucosa y las grasas, en parte porque una eliminación genética específica de los receptores CB1 de los ratones parecía protegerlos de la intolerancia a la glucosa y de la acumulación de grasa. dentro del hígado.[18] La investigación adicional sobre lo que estos compuestos pueden hacer ha sido limitada, por lo que continúa la búsqueda de un enfoque para la obesidad a través de la ayuda del cannabis.

Esto está motivado por la abundancia de pruebas claras de la capacidad de los cannabinoides de origen vegetal para reducir el IMC. Un artículo de revisión de 2018 analizó todas las investigaciones disponibles sobre el consumo de cannabis y la adiposidad; después de eliminar los estudios que solo se realizaron durante unos pocos días (lo que dificultaría distinguir las fluctuaciones en el peso del agua de los cambios genuinos en la composición corporal), y eliminar los estudios en los que los sujetos habían sido diagnosticados con SIDA, cáncer u otros problemas graves. enfermedades (para las cuales el cannabis estaba destinado a estimular el apetito y aumentar la ingesta calórica), los autores analizaron más de cerca un grupo de nueve estudios. Todas estas reducciones correlacionadas en el IMC con el consumo de cannabis, y en todas menos una la correlación fue estadísticamente significativa.

Hay algunas explicaciones razonables de por qué la evidencia debería ser tan convincente. Para empezar, el alto nivel de ácidos grasos omega-6 en la dieta occidental, especialmente en los alimentos procesados elaborados con granos refinados y aceites vegetales hidrogenados, resulta casi seguro en niveles elevados de AEA y 2-AG. Esto se debe a que los ácidos grasos omega-6 son los precursores de la producción de AEA y 2-AG.

Por lo tanto, más ácidos grasos omega-6 dan como resultado una mayor producción de nuestros endocannabinoides naturales. Los niveles de AEA y 2-AG que son demasiado elevados pueden provocar una sobreactivación de los receptores CB1, desencadenando señales de apetito en el cerebro, mejorando los sabores y olores de los alimentos, aumentando rápidamente la velocidad a la que la glucosa se transfiere a las células y acelerando el grado en que las células grasas se desarrollan y proliferan en todo el cuerpo. Vale la pena tener en cuenta que todos estos cambios están relacionados con la disfunción metabólica asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, mientras que estos síntomas generalmente se revierten cuando los receptores CB1 se activan menos.

La lógica subyacente es que los cannabinoides de origen vegetal, como el THC, tienen el potencial de corregir el desequilibrio en los niveles de AEA y 2-AG que son consecuencia de una dieta rica en ácidos grasos omega-6. Algo de esto podría verse entre los consumidores frecuentes de cannabis, para quienes el receptor CB1 está regulado a la baja durante el uso crónico y durante varias semanas después de abstenerse de consumir cannabis, según un estudio de 2016.[19] Esta regulación a la baja del receptor CB1 ayudará a compensar el aumento de la activación del receptor a pesar de los niveles elevados de AEA y 2-AG circulantes. Otra teoría fuertemente respaldada es que el consumo moderado de cannabis reduce los síntomas relacionados con el metabolismo, incluida la diabetes, la resistencia crónica a la insulina y el Alzheimer.[20] Todas estas condiciones están marcadas por una gran cantidad de marcadores inflamatorios, que se ha demostrado que los cannabinoides de origen vegetal, como el THC y el CBD, ralentizan y atenúan.

Sin embargo, la teoría más interesante tiene que ver con lo que sucede cuando las personas ajustan su dieta para incluir niveles más altos de ácidos grasos omega-3. Estos se pueden encontrar en vegetales verdes, ciertas variedades de huevos, peces oceánicos y algas, y se han correlacionado con algunas mejoras en disfunciones inflamatorias o cardiovasculares. Más importante aún, los ácidos grasos omega-3 y los ácidos grasos omega-6 se descomponen por las mismas enzimas, incluidas la elognasa y la Δ-6-desaturasa, las cuales se producen en cantidades finitas. Al “competir” con los ácidos grasos omega-6 por estas enzimas, los ácidos grasos omega-3 ralentizan efectivamente la síntesis de compuestos que activan los receptores CB1, incluidos AEA y 2-AG.[21] Con esto en mente, es posible que las personas que toman suplementos diarios de ácidos grasos omega-3, al mismo tiempo que consumen cantidades moderadas de cannabis, puedan reducir la activación y proliferación de los receptores CB1 en su tejido graso, lo que lleva a mejoras mucho mayores en el IMC y otros factores de riesgo cardiometabólico que la dieta sola.

Todo esto amerita mucha más investigación e investigación que continúa surgiendo y, con suerte, el cannabis proporcionará otra arma contra la epidemia de obesidad. Aunque el potencial general del cannabis para abordar los trastornos metabólicos no está del todo claro, hay algunos signos muy alentadores, y estoy convencido de que los tratamientos con cannabis son muy prometedores para ayudar a los pacientes a manejar mejor los problemas relacionados con el azúcar en sangre irregular, la disfunción de las células pancreáticas , sensibilidad a la insulina y obesidad. En el futuro, hay muchas razones para creer que el cannabis puede tener un papel positivo en el tratamiento de estas dolencias.

Referencias

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