De nouvelles recherches sur le système endocannabinoïde peuvent nous aider à surmonter l’épidémie d’obésité 
Par: Dr. Adam Abodeely MD, MBA, FACS, FASCRS

Il est difficile de savoir quoi penser de la relation entre le cannabis et le métabolisme. D’un côté, il est bien établi que les cannabinoïdes d’origine végétale nous donnent faim ou nous endorment, et la culture populaire a contribué à préserver leurs liens aux stéréotypes de fainéants affalés sur le canapé qui se gavent de malbouffe. D’un autre côté, j’ai trouvé que les consommateurs de cannabis sont souvent très actifs, ont un faible indice de masse corporelle (IMC), et il y a peu d’indices empiriques montrant le cannabis mener directement à l’obésité. En fait, il existe d’importantes raisons de penser que le contraire est vrai : une étude de 2010 a comparé l’incidence du diabète et celui de l’utilisation de cannabis dans le Royaume-Uni et a découvert que le nombre de diabètes diagnostiqués a augmenté entre 2003 et 2006 alors que l’utilisation de cannabis a diminué sur la même période. Aux États-Unis, dans les états où le cannabis médical est toujours interdit, le diabète reste un problème de santé en pleine augmentation. Au niveau national, en 2015, la maladie affecte 30,3 millions d’Américains, presque un dixième de la population.

En tant que défenseur du cannabis médicinal, je me sens spécialement responsable d’expliquer ce paradoxe. Mais franchement, cela devrait être important pour toutes les personnes qui se sentent concernées par la prévalence des maladies métaboliques aux États-Unis. Selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), l’obésité touche environ 93,3 millions d’adultes chaque année et est directement lié aux maladies cardiovasculaires, au diabète de type 2 et à certains types de cancer. Au cours de ma carrière de chirurgien doublement certifié spécialisé dans les maladies gastro-intestinales, j’ai vu comment les problèmes métaboliques peuvent affecter la qualité de vie d’une personne, réduire sa résistance aux maladies, et conduire à une mort prématurée. Les opérations des patients obèses sont plus longues, leurs anesthésies plus difficiles et ils sont plus exposés aux complications post-opératoires, telles que les infections de plaies, les complications pulmonaires, les caillots sanguins, les embolies pulmonaires et la mort. Tout ceci est une charge importante sur le système de santé du pays : une étude, publiée en 2009, a établi un lien entre l’obésité et 147 milliards de dépenses de santé annuelles.

Ainsi, tant que les maladies métaboliques constituent une importante crise nationale, il est utile de se demander si et comment le cannabis pourrait nous offrir une solution. Mais les théories contemporaines sur le cannabis et le métabolisme ne sont pas toutes percutantes : certains chercheurs, par exemple, ont suggéré que la suralimentation pourrait être en compétition avec le cannabis dans les voies de récompense du cerveau, ou que les effets sédatifs du cannabis peuvent rendre les gens plus enclins à dormir qu’à manger. [1] D’autres ont noté une corrélation entre l’utilisation de cannabis et des niveaux d’activité physique plus élevés, ainsi qu’avec une diminution de la consommation d’alcool, les deux étant des vecteurs clés de l’obésité. Cette théorie semble plus convaincante mais elle ne semble pas justifier le lien évident entre les augmentations de l’appétit et de l’apport de calorie et la consommation de cannabis. [2] Si nous voulons expliquer comment les cannabinoïdes peuvent nous faire manger plus, sans nécessairement nous faire grossir, nous devons probablement regarder le rôle du système cannabinoïde humain dans la régulation du traitement des aliments et de leurs conversions en énergie.

De nombreuses recherches ont, heureusement, déjà été faites sur ce sujet. Une étude de 2006 a découvert que la stimulation du récepteur cannabinoïde CB1 stimulait une meilleure accumulation des gouttelettes de lipides dans les cellules graisseuses, appelés adipocytes, et diminuait l’expression de l’adiponectine, une protéine impliquée dans la dégradation des graisses.[3] Deux études, de 2005 et de 2009, ont découvert que le modulateur endocannabinoïde anandamide (AEA) accélérait le procédé de développement des adipocytes. [4][5] Une autre étude, de 2013, a découvert que le WIN-55,212, agoniste du récepteur CB1, pouvait augmenter la vitesse de synthèse des cellules graisseuses chez les souris, alors qu’une autre étude, de 2008, trouvait que l’activation des récepteurs CB1 augmentait les vitesses de sécrétion et de prolifération des cellules graisseuses. [6][7] Ces procédés orientés vers le stockage sont favorisés par la capacité de l’AEA d’augmenter l’assimilation de glucose dans les cellules, un procédé médié par les récepteurs CB1 selon une étude de 2013. [8] Une autre étude de 2008 indiquait que les récepteurs CB1 désactivés exprimés par les adipocytes blancs ralentissaient l’activité des mitochondries, les organites de la cellule responsables de la conversion du glucose en énergie. [9]

Rien de cela ne suggère une corrélation directe entre l’activité endocannabinoïde et le stockage d’énergie sous forme de graisse. Pour commencer, bien qu’il existe quelques indices montrant que le THC réduit le taux de dégradation des graisses au sein des organes viscéraux et sous la peau des souris, des variations ont été observées dans les parties du corps où le métabolisme des graisses était affecté chez les souris dont le gène pour le récepteur CB1 avait été artificiellement supprimé. [10][11] De plus, une étude de 2013 a découvert que l’AEA peut, en réalité, diminuer la synthèse de graisse lorsqu’il est converti en un composé appelé prostaglandin F2a ethanolamide (PGF2aEA).[12] En outre, il existe plusieurs indices en faveur d’une régulation directe de l’expression du récepteur CB1 par les récepteurs delta activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARd), résultant en un mécanisme de « freinage » de l’accumulation d’adipocytes. [13]

Vous pouvez voir ces contradictions dans la manière dont le système endocannabinoïde participe à la digestion et à la faim. Par exemple, des études de 2011 et 2013 ont indiqué que les morceaux des longues chaines des acides gras insaturés stimulaient l’appétit, en partie, en augmentant l’abondance des modulateurs endocannabinoïdes dans le ventre. [14][15] Dans le même temps, selon des études de 2003 et 2008, le chyme contenant des graisses semble, en activant des messagers endocannabinoïdes dans l’intestin grêle, provoquer la formation de médiateurs lipidiques qui promeuvent la satiété. [16]

L’appétit du monde développé pour la nourriture bon marché et pratique a mis un bâton supplémentaire dans les roues de ces mécanismes. Nous pouvons le voir dans la manière dont les cannabinoïdes peuvent accélérer le procédé de conversion du sucre, un ingrédient abondant dans le régime alimentaire occidental, en graisse. Mais un autre élément perturbateur est la teneur élevée de ces aliments en acides gras oméga-6, qui, en plus d’augmenter les risques d’AVC, de maladies du cœur et d’autres disfonctionnements inflammatoires ou circulatoires, se dégradent en anandamide et en 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Ces modulateurs endocannabinoïdes se lient, ensuite, aux récepteurs CB1 du cerveau, organisant l’absorption et le stockage de l’énergie dans les tissus adipeux, ce qui stimule également l’appétit.

Pendant une brève période, les médecins pensaient avoir trouvé une solution simple à ce problème compliqué : tout ce dont ils avaient besoin était de trouver, ou de développer, un composé ayant une grande affinité avec les récepteurs CB1 et qui pourrait ainsi bloquer leur activation par le AEA ou le 2-AG.

En apparence, cette stratégie était logique. La perte de poids, par exemple, était liée à un blocage des récepteurs CB1 chez les souris obèses tandis que la perte totale des récepteurs CB1 dans les adipocytes de souris améliorait le profil métabolique et la densité mitochondriale de leurs cellules adipeuses. Il y a clairement des relations directes entre la perte de ces récepteurs CB1 et le métabolisme des graisses, et le rimonabant, un antagoniste du récepteur CB1, s’avère prometteur comme aide à la perte de poids. Dans une étude, les sujets humains traités avec du rimonabant ont perdu, sur une période de six à douze mois, quatre à six kilogrammes de plus que les sujets ayant reçu un placebo. Parallèlement à ces résultats, des améliorations des symptômes diabétiques, notamment la sensibilité à l’insuline, et des réductions de la prolifération des cellules graisseuses ont été observées. [17] Par conséquent, le rimonabant a été brièvement utilisé en Europe comme traitement contre l’obésité. Les inconvénients étaient, cependant, considérables : au fil du temps, le médicament a été associé à de graves effets psychiatriques, notamment la dépression et l’anxiété, et en raison de ces soucis, il a été commercialisé pendant quelques années seulement avant d’être retiré du marché.

Pendant ce temps, les antagonistes des récepteurs CB1 qui sont incapables de franchir la barrière hémato-encéphalique et qui ne peuvent donc agir qu’en périphérie suscitent toujours de l’intérêt. Les résultats sont partagés : en 2010, des chercheurs ont développé un antagoniste du CB1, appelé AM6545, qui n’avait aucun des effets émotionnels ou comportementaux stimulés par le rimonabant et qui réduisait la masse graisseuse chez des souris obèses. Ce composé semblait aussi améliorer la tolérance au glucose, réduisait la concentration d’insuline dans le sang et augmentait la prolifération de l’adiponectine, mais le lieu exact de son impact sur le métabolisme n’était pas entièrement compris. Désormais, le lieu le plus probable de ces réactions est l’intérieur du foie, qui est responsable de la dégradation du glucose et des graisses, car un retrait génétique spécifique des récepteurs CB1 chez les souris semble les protéger contre l’intolérance au glucose et contre l’accumulation de graisses au sein du foie. [18] Les recherches plus avancées sur les effets de ces composés étant limitées, la recherche sur une approche de l’obésité à l’aide du cannabis se poursuit donc.

Ceci est motivé par l’abondance d’indices clairs en faveur de la capacité des cannabinoïdes d’origine végétale de diminuer l’IMC. Un article de revue de 2018 a examiné toutes les études disponibles sur l’utilisation de cannabis et l’adiposité ; après avoir retiré les études qui ne se sont déroulées que sur quelques jours (rendant difficile de distinguer les fluctuations du poids de l’eau des véritables changements dans la composition du corps) et celles dont les sujets sont atteints du SIDA, d’un cancer ou d’une autre maladie grave (pour lesquelles le cannabis devait stimuler l’appétit et augmenter l’apport calorique), les auteurs ont examiné de plus près un ensemble de neuf études. Toutes ces études ont corrélé les réductions d’IMC avec la consommation de cannabis, et dans toutes ces études, sauf une, la corrélation était statistiquement significative.

Il existe plusieurs explications satisfaisantes pour expliquer pourquoi les preuves devraient être irréfutables. Pour commencer, les quantités importantes d’acides gras omega-6 dans le régime alimentaire occidental, particulièrement dans la nourriture industrielle fabriquée avec des céréales raffinées et des huiles végétales hydrogénées, résultent quasiment à coup sûr à des taux élevés d’AEA et de 2-AG. En effet, les acides gras oméga-6 sont les précurseurs de la production d’AEA et de 2-AG.

Par conséquent, une augmentation de la quantité d’acides gras omega-6 entraine une augmentation de la production de nos endocannabinoïdes naturels. Des taux d’AEA et de 2-AG trop élevés peuvent provoquer une sur-activation des récepteurs CB1, déclenchant les signaux de l’appétit dans le cerveau, augmentant les goûts et les odeurs des aliments, augmentant rapidement la vitesse de transfert du glucose dans les cellules et accélérant le développement et la prolifération des cellules adipeuses dans le corps. Il est utile de garder à l’esprit que tous ces changements sont liés à des disfonctionnements métaboliques associés à l’obésité et au diabète de type 2, bien que tous ces symptômes soient habituellement inversés lorsque les récepteurs CB sont moins activés.

La logique sous-jacente est que les cannabinoïdes d’origine végétale, tels que le CBD, ont le potentiel de corriger les déséquilibres dans les taux d’AEA et de 2-AG qui sont une conséquence d’un régime alimentaire riche en acides gras omega-6. Cela pourrait être observé chez les consommateurs réguliers de cannabis, chez qui le récepteur CB1 est régulé négativement lors d’une consommation chronique et ce pendant plusieurs semaines après arrêt de la consommation selon une étude de 2016. [19] Cette régulation négative du récepteur CB1 va aider à compenser l’activité accrue du récepteur, malgré les concentrations élevées d’AEA et de 2-AG circulants. Une autre théorie, fortement soutenue, est que l’utilisation modérée de cannabis réduit les symptômes liés au métabolisme, incluant diabètes, résistance à l’insuline chronique et Alzheimer. [20] Toutes ces maladies sont caractérisées par une abondance de marqueurs de l’inflammation, et il a été montré que les cannabinoïdes d’origine végétale, tels que le THC et le CBD, les ralentissent et les atténuent.

La théorie la plus intéressante, cependant, est liée à ce qui se passe quand une personne ajuste son régime alimentaire pour y inclure des quantités plus élevées d’acides gras oméga-3. Ceux-ci sont présents dans les légumes verts, dans certaines variétés d’œufs, dans les poissons marins et les algues, et ils ont été corrélés à certaines améliorations des dysfonctionnements cardiovasculaires et inflammatoires. Plus important encore, les acides gras oméga-3 et oméga-6 sont dégradés par les même enzymes, notamment l’élongase et la linoléyl-CoA désaturase qui sont toute deux produites en quantités limitées. En « concurrençant » les acides gras oméga-6 pour ces enzymes, les acides gras oméga-3 ralentissent efficacement la synthèse des composés qui activent les récepteurs CB1, notamment l’AEA et le 2-AG. [21] En gardant cela en tête, il est possible que les individus qui prennent quotidiennement des suppléments d’acides gras oméga-3, tout en consommant également modérément du cannabis, peuvent réduire l’activation et la prolifération des récepteurs CB1 dans leurs tissus adipeux, menant à des améliorations de l’IMC et des facteurs de risques cardiométaboliques beaucoup plus importantes que dans le cas d’un régime alimentaire seul.

Tout cela justifie le grand nombre de nouvelles études et recherches qui continuent à émerger en espérant que le cannabis fournisse une autre arme contre l’épidémie d’obésité. Bien que le potentiel global du cannabis pour répondre aux maladies métaboliques n’est pas parfaitement clair, il existe de nombreux signes très encourageants, et je suis convaincu que les traitements à base de cannabis sont très prometteurs pour aider les patients à mieux gérer les problèmes liés à une irrégularité de la glycémie, à un disfonctionnement des cellules pancréatiques, à une sensibilité à l’insuline et à l’obésité. Il y a de bonnes raisons de penser que le cannabis va jouer, dans le futur, un rôle positif dans le traitement de ces affections.

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