Evidence continues to grow for the potential power of cannabinoids to improve the relationship between gut bacteria and digestive health
Scritto dal Dr. Adam Abodeely MD, MBA, FACS, FASCRS

Dieci anni fa, erano pochi i pazienti che chiedevano ai loro medici quali batteri potessero migliorare la loro salute gastrointestinale. Al giorno d’oggi, invece, ci sono molte risorse disponibili per chiunque sia interessato a capire come i microorganismi possano influenzare la nostra resistenza alle malattie; da chirurgo certificato con doppia iscrizione all’Albo dei Medici e specializzato in disturbi gastrointestinali, ho prestato attenzione all’abbondanza di nuove ricerche sulla relazione tra il microbioma umano e l’apparato digerente. Da quando ho iniziato a lavorare come medico privato nel 2010, ho curato decine di migliaia di pazienti per disturbi del sistema gastrointestinale e ho colto ogni opportunità per imparare tutto ciò che potevo su come il microbioma intestinale può aiutare le persone a superare le disfunzioni che le portano a rivolgersi a me.

Questa ricerca ha molta rilevanza per me anche da persona coinvolta nell’ambito della cannabis terapeutica. Sono membro della Society of Cannabis Clinicians e dell’American Academy of Cannabinoid Medicine dal 2015, e attualmente sono presidente del Dispensary Review Committee for the Association of Cannabis Specialists, nel quale mi impegno per garantire che i dispensari funzionino in sicurezza e responsabilmente e si attengano alle migliori pratiche durante la formazione dei propri clienti. Ho fatto del mio meglio per rimanere informato, non solo perché la terapia con cannabis può essere un potente strumento nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile, della nausea, del cancro del colon retto, della colite ulcerosa o del morbo di Crohn; ma anche perché i risultati e il feedback dei pazienti sono stati essenziali alla creazione della linea di prodotti a base di cannabis che ho sviluppato da solo.

Una nuova entusiasmante frontiera nel campo della gastroenterologia consiste nello scoprire come i cannabinoidi interagiscono con i batteri naturali nell’intestino, basandosi su alcune conoscenze già sostanziali del ruolo che il sistema endocannabinoide umano svolge nel processo digestivo.

Come molti sanno, questo è un ruolo significativo. I recettori CB1, ad esempio, sono espressi in modo prolifico dai nervi enterici nell’intestino, che sono i responsabili della cinesi e della produzione di enzimi. Le cellule immunitarie nel tratto digestivo, che costituiscono le nostre prime difese contro i microbi indesiderati che entrano nel nostro corpo, esprimono un’abbondanza di recettori CB2. Le cellule dello stomaco e del tessuto intestinale esprimono anche i recettori GPR 55, i recettori TRPV (transient receptor potential cation channel subfamily V) e i recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARs). Insieme, aiutano il colon a mantenere una sana barriera contro gli agenti patogeni, alterando l’acido gastrico e le secrezioni intestinali, regolando l’appetito e sorvegliando la crescita di potenziali tumori.

Esistono numerose prove che i cannabinoidi di origine vegetale possano ripristinare la membrana epiteliale e aiutarla a riprendersi da stress o infiammazioni. I topi con colite, ad esempio, hanno mostrato un miglioramento dei segni di danno al colon, compreso un ridotto edema nel tessuto mucoso e la rigenerazione delle ghiandole digestive, dopo essere stati trattati con CBD [1]. È stato anche dimostrato che il CBD aumenta l’espressione dell’mRNA della zona occludens -1 nel tessuto intestinale permeabile, sottoregolando enzimi come l’ossido nitrico sintasi (iNOS) e inibendo il rilascio di citochine e di specie reattive dell’ossigeno associate all’infiammazione [2].

Data l’abbondanza di queste interazioni, la cannabis presenta un enorme potenziale per il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile (SII), un disturbo che colpisce circa il 9-23% degli adulti in tutto il mondo [3].

Sintomi come dolore addominale, diarrea, gonfiore e modifiche nella regolarità intestinale possono essere causati dallo stress o da un pasto, ma anche se compaiono senza una causa visibile, il sistema endocannabinoide può esercitare un ruolo nella loro gestione. Ad esempio, i recettori CB1 hanno dimostrato di inibire le contrazioni muscolari nell’intestino, mentre i recettori CB2 espressi dalle cellule immunitarie possono aiutare a ridurre l’infiammazione all’interno del rivestimento intestinale. Oltre a numerosi sondaggi sui pazienti, dati preclinici e dati aneddotici, uno studio randomizzato ha esaminato 52 pazienti con sindrome del colon irritabile, scoprendo che i soggetti che hanno ricevuto la terapia con cannabinoidi avevano sostanzialmente meno contrazioni del colon durante gli stati di digiuno e hanno riportato una significativa riduzione delle contrazioni intestinali e della cinesi, rispetto a coloro che hanno ricevuto un placebo [4].

La cannabis può inoltre offrire una grande speranza per le persone con malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), una condizione causata da una risposta immunitaria anormale all’interno del nostro tratto gastrointestinale. Nelle fasi avanzate, queste possono trasformarsi nel morbo di Crohn, caratterizzato da alti livelli di infiammazione nel rivestimento intestinale. Attivando i recettori CB2, che possono rallentare il rilascio di citochine infiammatorie, i cannabinoidi riescono a ridurre l’infiammazione fino a un livello più appropriato (“omeostatico”) e, nella mia pratica clinica, la maggior parte dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali che inseriscono la cannabis nel loro trattamento riportano un significativo sollievo dal dolore addominale e dalla diarrea, mostrando miglioramenti nella qualità generale della vita. Ciò è correlato ad altri sondaggi pubblicati, dati aneddotici e alcuni studi preclinici minori: modelli animali, ad esempio, hanno mostrato una diminuzione dei sintomi delle MICI con l’introduzione di cannabinoidi di origine vegetale come THC, CBD o CBG, o con cannabinoidi sintetici analoghi come O-1602 e WIN-55,212-2 [5].

Il risultato più evidente è stato l’impatto della cannabis sulla vita dei pazienti con cancro del colon-retto (CCR), che è la causa di 50,000 decessi ogni anno [6]. Parte di questo risiede nel trattamento del dolore indotto da cancro o chemioterapia: legandosi ai recettori su una cellula nervosa che trasmette un segnale di dolore, i neuromodulatori endocannabinoidi come l’anandamide (AEA) o l’arachidonoilglicerolo (2-AG) hanno il potere di attutire quel segnale inibendo il rilascio di neurotrasmettitori come istamina, bradichinina, GAABA o serotonina. A sostegno di questo percorso, è stato dimostrato che il fitocannabinoide CBD riduce l’espressione dell’idrolasi dell’acido grasso (FAAH), un enzima che tipicamente scompone l’endocannabinoide AEA, attivando così un meccanismo di feedback negativo per rallentare il segnale del dolore [7].

La cannabis ha inoltre un ruolo consolidato nel ridurre la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia, citata dal 40%-90% dei pazienti sottoposti a questo tipo di trattamento, compresi quelli che utilizzano già farmaci antinausea o antiemetici. Numerosi studi clinici hanno evidenziato l’efficacia dei trattamenti a base di cannabis in quest’area, in particolare tra i pazienti che non tollerano i farmaci per via orale a causa della nausea e che consumano la cannabis nella sua forma inalatoria. Questo offre una potenziale soluzione a un importante problema: uno studio del 2015 ha rilevato che un terzo dei pazienti oncologici che hanno ricevuto una combinazione di farmaci antagonisti della 5-idrossitriptamina 3 (5- HT3) e corticosteroidi, non erano in grado di superare nausea e vomito, nonostante l’uso di una profilassi [8]. Nel 2017, come riconoscimento dell’aiuto che la cannabis potrebbe portare, la National Academy of Medicine, Science and Engineering ha concluso che “ci sono prove schiaccianti che i cannabinoidi orali sono entiemetici efficaci nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia [9]”.

Inoltre, il sistema endocannabinoide ha dimostrato una certa capacità di identificare e distruggere le cellule tumorali gastrointestinali, ridurre il flusso sanguigno verso i tumori e inibirne la capacità di diffusione. Da un lato, vale la pena ricordare che la terapia con cannabinoidi per il cancro al colon retto è estremamente complessa e che è necessaria cautela nel consigliare il trattamento con cannabis, i quanto alcuni recettori dei cannabinoidi, quando attivati, possono promuovere la crescita e la progressione del tumore. D’altra parte, l’attivazione del recettore CB2 è stata direttamente collegata alla soppressione del tumore e vi sono numerose prove che l’attivazione del CB2 aiuti il nostro sistema immunitario a rilevare alcune cellule tumorali prima che si sviluppino in tumori maligni [10]. Vale anche la pena ricordare che molti degli agenti farmaceutici convenzionali usati per trattare le MICI sono spesso associati a effetti collaterali e tossicità significativi; hanno la capacità di rendere i pazienti più suscettibili ad altre infezioni opportunistiche e persino al cancro. Inoltre, utilizzando la cannabis al posto dei farmaci oppioidi per il trattamento del dolore, i pazienti possono evitare spiacevoli effetti collaterali, tra cui stipsi, affaticamento, sonnolenza e sedazione, nonché il grave rischio di sviluppare dipendenza; tutti questi sono elementi che possono avere effetti anche su chi si prende cura di una persona affetta da cancro del colon retto.

Più e più volte i ricercatori hanno scoperto che esiste un legame diretto tra il sistema endocannabinoide e la risposta del nostro sistema immunitario alle malattie gastrointestinali, e che il lavoro svolto dai batteri è cruciale per questa relazione. Naturalmente, il microbioma è determinante anche per il corretto funzionamento di molti altri gruppi di organi. In uno studio degli anni ’90 che ha aperto la discussione sull’esistenza di un asse intestino-cervello, i pazienti con encefalopatia epatica, ad esempio, hanno mostrato un miglioramento significativo dopo essere stati trattati con antibiotici per via orale. Studi più recenti hanno scoperto che alcuni batteri intestinali possono aiutare le persone a resistere ai sintomi di ansia e depressione; ci sono inoltre alcune prove che collegano gli squilibri nei batteri intestinali con alcune delle conseguenze più gravi dell’autismo [11].

Allo stesso tempo, i disagi nell’asse intestino-cervello sono stati strettamente associati a cambiamenti nella motilità e forza intestinale. In alcuni casi, questo può iniziare con l’uso di antibiotici, portando a una crescita eccessiva di batteri e al verificarsi di SII post-infettiva. È qualcosa che ho visto molte volte nella mia pratica: a qualcuno con un’infezione vengono prescritti antibiotici, il che porta a un grave adeguamento della flora intestinale. In definitiva, gli antibiotici possono peggiorare ulteriormente l’infiammazione, facendo sì che gli steroidi come il prednisone vengano aggiunti al mix, portando a un’ulteriore disfunzione immunitaria. Un’altra conseguenza di un microbioma danneggiato è la “sindrome dell’intestino permeabile”, un termine usato per descrivere i cambiamenti nel rapporto tra i batteri intestinali che portano all’infiammazione, colpendo la permeabilità delle pareti intestinali. Quando questo rapporto è sbagliato, alcuni microrganismi altrimenti utili possono formare una colonia che penetra nel rivestimento della mucosa del colon.

Questo processo può inoltre portare al CCR. Vale la pena notare che circa l’80% dei casi di CCR sono sporadici, il che significa che la malattia non era presente nella storia familiare del paziente. Fattori come l’alimentazione o il consumo di alcol possono influenzare il rischio, ma quello che stiamo iniziando ad imparare è che l’infiammazione associata alla malattia è spesso una risposta diretta agli squilibri dei batteri intestinali. In risposta ad altri cambiamenti nel microambiente genetico e immunologico dell’intestino, le cellule tumorali in un epitelio altrimenti normale possono iniziare a diffondersi e proliferare, formando un polipo che sporge dall’interno del colon e talvolta diventa maligno [12]. Microbi come l’E. coli possono aumentare la frequenza della mutazione, ad esempio, mentre l’Enterococcus faecalis può stimolare il rilascio di alti livelli di specie reattive dell’ossigeno, un mediatore dell’infiammazione che può anche danneggiare il DNA [13] [14] [15]. Negli stadi iniziali, non è affatto insolito che questo processo si manifesti nelle MICI, motivo per cui le linee guida dell’American Cancer Society raccomandano lo screening tramite colonscopie ogni 1-2 anni per i pazienti con queste condizioni.

Ecco un motivo per cui la terapia con la cannabis può essere appropriata. Esistono numerose prove che il sistema endocannabinoide può aiutare a gestire l’infiammazione, mantenere sane le membrane endoteliali, migliorare la rigenerazione cellulare e bloccare le specie reattive dell’ossigeno, che promuovono la crescita di alcuni tumori. È stato dimostrato che il CBD esercita effetti anti-proliferativi sulle cellule del carcinoma del colon-retto attivando i recettori CB1 nell’intestino; diversi studi inoltre hanno indicato che i cannabinoidi possono prevenire la crescita e la migrazione di neoplasie epiteliali sia nei recettori CB1 che CB2 [16].

La cannabis può inoltre avere un ruolo nell’alterazione del microbioma intestinale per stimolare la perdita di peso, che può aiutare i pazienti obesi a ridurre il rischio di CCR. Questo è stato confermato in uno studio del 2015, nel quale topi maschi adulti, magri e obesi, sono stati trattati quotidianamente con piccole dosi di THC per un periodo di quattro settimane. Gli autori hanno scoperto che il THC riduce l’aumento di peso, l’aumento di massa grassa e l’assunzione di energia nei topi obesi, oltre a provocare un aumento del rapporto tra i batteri Firmicutes e Bacteroidetes, che è stato correlato alla progressione del cancro del colon-retto [17]. Sebbene non sia chiaro se questi cambiamenti nel microbioma intestinale abbiano causato la perdita di peso associata al THC o viceversa, si tratta di risultati estremamente interessanti.

Oltre tremila anni fa, la cannabis è stata menzionata nell’Atharva Veda, una raccolta di testi religiosi ed etici scritti in sanscrito, i quali rappresentano una fonte primaria di informazioni sui costumi, le credenze e i progressi scientifici dell’antica India [18]. La pianta era consigliata come sedativo e spasmolitico e, in uso moderato, si diceva favorisse una sana digestione. Nell’era moderna, l’uso moderato di cannabis continua ad occupare un posto all’interno della terapia ayurvedica, grazie alla sua capacità di stimolare il sistema nervoso e risolvere la disfunzione intestinale. In un certo senso, la medicina occidentale si sta semplicemente rimettendo al passo con queste intuizioni, poiché le prove continuano a concentrarsi sul potenziale potere dei cannabinoidi di migliorare la segnalazione che esiste tra i batteri intestinali e il sistema umano endocrino, linfatico e nervoso. Assistere a questi progressi e vedere come possono essere d’aiuto ai miei pazienti ha reso per me profondamente gratificante essere un chirurgo gastrointestinale e uno specialista nella terapia con cannabinoidi al giorno d’oggi.

References

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