Una nuova ricerca sul sistema endocannabinoide potrebbe aiutarci a superare l’epidemia di obesità
A cura di: Dr. Adam Abodeely MD, MBA, FACS, FASCRS

Non si sa bene cosa pensare della relazione tra cannabis e metabolismo. Da un lato, è assodato che i cannabinoidi di origine vegetale possono farci venire fame o farci venire sonno, e la cultura popolare ha fatto molto per preservare il loro legame con stereotipi di fannulloni che si rimpinzano di cibo spazzatura e allo stesso tempo non riescono as alzarsi dal divano. D’altra parte, ho scoperto che i consumatori di cannabis sono spesso molto attivi e hanno un basso indice di massa corporea (BMI) e ci sono poche prove empiriche che la cannabis porti direttamente all’obesità. In effetti, esistono ampie ragioni per credere che sia vero il contrario: uno studio del 2010 ha confrontato casi di diabete e consumo di cannabis nel Regno Unito e ha scoperto che i casi di diabete diagnosticati sono aumentati tra il 2003 e il 2006, nello stesso momento in cui l’uso della cannabis in Inghilterra è diminuito. Negli Stati Uniti, in quegli stati in cui l’uso medico della cannabis è ancora soggetta a restrizioni, il diabete rimane un problema di salute crescente. A livello nazionale, nel 2015 la malattia ha colpito 30,3 milioni di americani, quasi un decimo della popolazione.

In qualità di sostenitore della cannabis terapeutica, sento speciale responsabilità nello spiegare questo paradosso. Ma francamente, dovrebbe essere importante per chiunque abbia a cuore la prevalenza dei disturbi metabolici negli Stati Uniti. Secondo i Centers for Disease Control (CDC), l’obesità colpisce circa 93,3 milioni di adulti ogni anno ed è direttamente collegata a malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e alcuni tipi di cancro. Nella mia esperienza come chirurgo doppiamente certificato, specializzato in disturbi gastrointestinali, ho visto quanto i problemi metabolici possono influenzare la qualità della vita delle persone, ridurre la loro resistenza alle malattie e portare a una morte prematura. Le operazioni dei pazienti obesi durano più tempo, sono più difficili da anestetizzare e sono più esposti a complicazioni postoperatorie, come infezioni della ferita, complicanze polmonari, coaguli di sangue, embolie polmonari e morte. Tutto ciò comporta un onere maggiore per il sistema sanitario del paese: uno studio, pubblicato nel 2009, ha attribuito all’obesità 147 miliardi di dollari di spesa sanitaria annuale.

Finché i disturbi metabolici rappresenteranno una significativa crisi nazionale, vale la pena chiedersi se o come la cannabis possa offrire una via d’uscita. Ma non tutte le teorie contemporanee sulla cannabis e sul metabolismo sono convincenti: alcuni ricercatori, ad esempio, hanno proposto che l’eccesso di cibo potrebbe competere con la cannabis nei percorsi di ricompensa del cervello, o che gli effetti sedativi della cannabis possono rendere le persone più propense a dormire che a mangiare. [1] Altri hanno notato una correlazione tra l’uso di cannabis e livelli più elevati di attività fisica, nonché un ridotto consumo di alcol, entrambi vettori chiave dell’obesità. Questa è una teoria un po’ più convincente, ma non sembra spiegare il chiaro legame tra aumento dell’appetito e aumento dell’apporto calorico associato al consumo di cannabis.[2] Se l’intenzione è di spiegare come i cannabinoidi possono farci mangiare di più, senza necessariamente farci ingrassare, probabilmente dobbiamo dare uno sguardo al ruolo che il sistema endocannabinoide umano gioca nel regolare il modo in cui elaboriamo il cibo e convertiamo il cibo in energia.

Fortunatamente, si sono svolte già molte ricerche in questo settore. Uno studio del 2006 ha scoperto che la stimolazione del recettore dei cannabinoidi CB1 stimola un maggiore accumulo di gocce lipidiche nelle cellule adipose chiamate adipociti e riduce l’espressione dell’adiponectina, una proteina coinvolta nella scomposizione del grasso.[3] Due studi, del 2005 e del 2009, hanno scoperto che il modulatore endocannabinoide anandamida (AEA) accelera il processo mediante il quale gli adipociti si sviluppano e si espandono.[4][5] Un altro studio, del 2003, ha scoperto che l’agonista del recettore CB1 WIN-55.212 potrebbe aumentare la velocità con cui i topi sintetizzano le cellule adipose, mentre un altro studio, del 2008, ha scoperto che l’attivazione dei recettori CB1 aumenta la velocità con cui si secernono e proliferano gli adipociti. [6][7] Secondo uno studio del 2013, questi processi orientati all’immagazzinamento vengono aiutati dalla capacità dell’AEA di aumentare l’assorbimento del glucosio nelle cellule, un processo mediato dai recettori CB1.[8] Un altro studio, del 2008, ha indicato che i recettori CB1 disattivati ​​manifestati da adipociti bianchi rallentano l’attività dei mitocondri, gli organelli cellulari responsabili della conversione del glucosio in energia.[9]

Niente di tutto questo suggerisce che esista una correlazione diretta tra l’attività degli endocannabinoidi e l’accumulo di energia sotto forma di grasso. Per cominciare, anche se ci sono alcune prove che il THC riduce il tasso di scomposizione del grasso all’interno degli organi viscerali e sotto la pelle dei topi, sono state osservate alcune variazioni nelle parti del corpo in cui il metabolismo dei grassi veniva influenzato, nei topi il cui gene del recettore CB1 era stato eliminato artificialmente.[9][10] Inoltre, uno studio del 2013 ha scoperto che l’AEA può effettivamente attenuare la sintesi del grasso quando viene convertito in un composto chiamato prostaglandina F2a etanolamide (PGF2aEA).[12] Inoltre, alcuni segni indicano che l’espressione del recettore CB1 sia regolata direttamente dal recettore endocannabinoide perossisoma proliferatore-attivato recettore d (PPARd), determinando un meccanismo di “freno” sull’accumulo di adipociti.[13]

È possibile vedere ulteriori simili contraddizioni nel modo in cui il sistema endocannabinoide partecipa alla digestione e alla fame. Ad esempio: studi del 2011 e del 2013 hanno indicato che il gusto degli acidi grassi insaturi a catena lunga stimola l’appetito in parte aumentando l’abbondanza di modulatori endocannabinoidi nell’intestino.[14][15] Allo stesso tempo, attivando i messaggeri endocannabinoidi nell’intestino tenue, il chimo contenente grasso sembra causare la formazione di mediatori lipidici che promuovono la sazietà, secondo studi del 2003 e del 2008.[16]

La voglia nel mondo sviluppato di mangiare cibi economici e convenienti ha gettato ulteriore scompiglio su questi meccanismi. Possiamo vederlo nel modo in cui i cannabinoidi possono accelerare il processo mediante il quale lo zucchero, un ingrediente abbondante nella dieta occidentale, viene convertito in grasso. Tuttavia, un altro piantagrane è costituito dagli alti livelli di acidi grassi omega-6 di questi alimenti, che, oltre ad aumentare il rischio di ictus, malattie cardiache e altre disfunzioni infiammatorie o circolatorie, hanno dimostrato di scomporsi in anandamide e 2-arachidonoilglicerolo ( 2-AG). Questi modulatori endocannabinoidi, a loro volta, si legano ai recettori CB1 nel cervello, mediando ulteriormente l’assorbimento di energia e l’immagazzinamento nel tessuto adiposo, stimolando anche l’appetito.

Per un breve periodo di tempo, i medici hanno creduto di aver trovato una soluzione semplice a questo complicato problema: tutto ciò che bisognava fare era trovare o sviluppare un composto che avesse un’elevata affinità per i recettori CB1 e che potesse quindi impedirgli di essere attivato da AEA o 2-AG.

In apparenza, questa strategia aveva molto senso. La perdita di peso era stata collegata a un blocco dei recettori CB1 nei topi obesi, ad esempio, mentre la perdita totale dei recettori CB1 negli adipociti dei topi aveva migliorato il profilo metabolico e la densità mitocondriale delle loro cellule adipose. Chiaramente, c’era una relazione diretta tra la perdita di quei recettori CB1 e il metabolismo dei grassi, e rimonabant, un antagonista del recettore CB1, ha mostrato alcune promesse di aiuto per la perdita di peso. In uno studio, i soggetti umani trattati con rimonabant hanno perso da quattro a sei chilogrammi di peso circa, in un periodo tra sei e dodici mesi, rispetto ai soggetti che hanno ricevuto un placebo. Questi risultati sono stati osservati insieme al miglioramento dei sintomi del diabete, inclusa la sensibilità all’insulina, e alla riduzione della proliferazione delle cellule adipose.[17] Di conseguenza, rimonabant è stato usato per un breve periodo in Europa come trattamento per l’obesità. Gli svantaggi erano però considerevoli: con il passare del tempo, il farmaco è stato associato anche a gravi effetti psichiatrici, tra cui ansia e depressione, e a causa di queste preoccupazioni fu disponibile in commercio solo per pochi anni prima di essere ritirato dal mercato.

Nel frattempo, c’è ancora un certo interesse per gli antagonisti del recettore CB1 che non possono oltrepassare la barriera ematoencefalica e quindi funzionano solo in modo periferico. I risultati sono stati contrastanti: nel 2010, i ricercatori hanno sviluppato un antagonista CB1 chiamato AM6545, che non ha nessuno degli effetti emotivi o comportamentali provocati dal rimonabant e che riduce i livelli di grasso corporeo nei topi obesi. Il composto sembra anche migliorare la tolleranza al glucosio, ridurre i livelli di insulina nel sangue e aumentare la proliferazione dell’adiponectina, ma non è chiaro dove abbia effettivamente luogo il suo impatto sul metabolismo. Al momento, il candidato più forte per queste reazioni è all’interno del fegato, che è responsabile della scomposizione del glucosio e dei grassi, in parte perché una specifica rimozione genetica dei recettori CB1 dai topi sembrava proteggerli dall’intolleranza al glucosio e dall’accumulo di grasso nel fegato.[18] Non ci sono molte ricerche su ciò che questi composti possono fare, e quindi la ricerca di un approccio all’obesità attraverso l’aiuto della cannabis continua.

La motivazione viene dall’abbondanza di evidenti prove della capacità dei cannabinoidi di origine vegetale di abbassare l’IMC. Un articolo di rassegna del 2018 ha esaminato tutte le indagini disponibili sull’uso e l’adiposità della cannabis; dopo aver messo da parte gli studi che hanno avuto luogo solo nell’arco di pochi giorni (rendendo difficile distinguere le fluttuazioni del peso dell’acqua dai veri cambiamenti nella composizione corporea) e aver portato a termine gli studi in cui ai soggetti era stato diagnosticato l’AIDS, il cancro o altri gravi malattie (per le quali la cannabis dovrebbe stimolare l’appetito e aumentare l’apporto calorico), gli autori hanno esaminato più da vicino un numero limitato di nove studi. Tutti questi hanno trovato un nesso tra riduzioni dell’IMC con all’uso di cannabis, e in tutti tranne in uno il legame era statisticamente significativo.

Esistono alcune spiegazioni ragionevoli sul perché le prove dovrebbero considerarsi convincenti. Per cominciare, l’alto livello di acidi grassi omega-6 nella dieta occidentale, specialmente negli alimenti trasformati a base di cereali raffinati e oli vegetali idrogenati, si traduce quasi sicuramente in livelli elevati di AEA e 2-AG. Questo perché gli acidi grassi omega-6 sono i precursori della produzione di AEA e 2-AG.

Pertanto, più acidi grassi omega-6 si traducono in una maggiore produzione dei nostri endocannabinoidi naturali. Livelli di AEA e 2-AG troppo elevati possono causare un’eccessiva attivazione dei recettori CB1, innescando segnali di appetito nel cervello, migliorando i sapori e gli odori degli alimenti, aumentando rapidamente la velocità con cui il glucosio viene trasferito nelle cellule e accelerando il grado di sviluppo e proliferazione delle cellule adipose in tutto il corpo. Vale la pena ricordare che tutti questi cambiamenti sono legati a disfunzioni metaboliche associate all’obesità e al diabete di tipo 2, mentre questi sintomi sono in genere invertiti quando i recettori CB1 vengono meno attivati.

La logica di fondo è che i cannabinoidi di origine vegetale, come il THC, hanno il potenziale per correggere lo squilibrio nei livelli di AEA e 2-AG che sono la conseguenza di una dieta ricca di acidi grassi omega-6. Secondo uno studio del 2016, qualcosa di simile può essere visto nei consumatori abituali di cannabis, per i quali il recettore CB1 è represso durante l’uso cronico e per diverse settimane dopo l’astensione dall’uso di cannabis.[19] Questa sottoregolazione del recettore CB1 aiuterà a compensare la maggiore attivazione del recettore nonostante i livelli elevati di AEA e 2-AG circolanti. Un’altra teoria fortemente appoggiata è che l’uso moderato di cannabis riduce i sintomi legati al metabolismo, inclusi diabete, insulino-resistenza cronica e Alzheimer.[20] Tutte queste condizioni sono contrassegnate da un’abbondanza di marcatori infiammatori, che i cannabinoidi di origine vegetale come THC e CBD hanno dimostrato di rallentare ed attenuare.

La teoria più interessante, tuttavia, ha a che fare con ciò che accade quando le persone adattano la loro dieta per includere livelli più elevati di acidi grassi omega-3. Questi possono trovarsi nelle verdure di foglia verde, in alcune varietà di uova, pesci oceanici e alghe e vengono correlati con alcuni miglioramenti nelle disfunzioni infiammatorie o cardiovascolari. Ancora più importante, gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi omega-6 vengono scomposti dagli stessi enzimi, tra cui elongasi e Δ-6-desaturasi, entrambi prodotti in quantità limitate. Facendo concorrenza agli acidi grassi omega-6 per questi enzimi, gli acidi grassi omega-3 rallentano efficacemente la sintesi dei composti che attivano i recettori CB1, inclusi AEA e 2-AG.[21] Con questo in mente, è possibile che le persone che assumono quotidianamente integratori di acidi grassi omega-3, consumando anche quantità moderate di cannabis, possono ridurre l’attivazione e la proliferazione dei recettori CB1 nel loro tessuto adiposo, portando a miglioramenti molto maggiori dell’IMC e di altri fattori di rischio cardiometabolico rispetto alla sola dieta.

Tutto ciò richiede molte più indagini e ricerche che continuano a fare la loro comparsa e si spera che la cannabis fornisca un’altra arma contro l’epidemia di obesità. Sebbene il potenziale generale della cannabis nell’affrontare i disturbi metabolici non sia del tutto chiaro, ci sono alcuni segnali molto incoraggianti e sono convinto che i trattamenti a base di cannabis siano molto promettenti nell’aiutare i pazienti a gestire meglio i problemi legati alla glicemia irregolare, alla disfunzione delle cellule del pancreas, sensibilità all’insulina e obesità. In futuro, ci sono ampie ragioni per credere che la cannabis può avere un ruolo positivo nel trattamento di questi disturbi.

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